Dans ALIEN : Fate of the Nostromo, les joueurs incarnent Ripley, Lambert, Parker, Brett ou Dallas. Au cours du jeu, ils collectent de la ferraille, fabriquent des objets et remplissent différents objectifs. L'équipage perdra et gagnera du moral lorsqu'il rencontrera l'Alien et d'autres situations. Si le moral de l'équipage atteint zéro, les joueurs perdent la partie.

Chaque tour comporte deux phases. Dans la phase Crew Action, les joueurs se faufilent dans les couloirs du Nostromo, récupèrent de la ferraille, fabriquent des objets, échangent de la ferraille et des objets avec d'autres joueurs et utilisent des objets et leurs capacités spéciales. Brett, par exemple, peut fabriquer des objets avec une ferraille de moins que les autres joueurs. Si l'Alien est à moins de trois cases du joueur avec l'incinérateur, ce joueur peut utiliser l'incinérateur pour renvoyer l'Alien dans son nid.

Lors de la phase Rencontre, les joueurs piochent et résolvent une carte Rencontre. L'Alien pourrait se cacher derrière n'importe quel recoin...

Une fois que les joueurs ont rempli leurs objectifs initiaux, ils font face à l'une des cinq missions finales, chacune avec un ensemble unique d'exigences. Les joueurs doivent remplir simultanément les exigences de la mission finale pour gagner la partie. Les joueurs peuvent également présenter l'officier scientifique Ash pour un jeu plus difficile. Ash se déplace à travers le navire, enlevant la ferraille et forçant l'équipage à perdre le moral.

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