4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît en Suisse aux Chutes de Reichenbach, entraînant avec lui dans la mort son plus grand ennemi, le professeur Moriarty.

Quelques jours plus tard, l'appartement du détective au 221 b Baker Street est mis à sac par des hommes de main envoyés par Mycroft Holmes, le propre frère de Sherlock. Mycroft tente ainsi de détruire toutes les preuves de la folie de son frère,qu'il accuse de s'être abandonné à la cocaïne.

Pour lui, la mort de Holmes est le suicide déguisé d'un homme qui ne pouvait se résoudre à voir son cerveau détruit par la drogue. Malgré les preuves apportées par Mycroft Holmes, le docteur Watson se refuse à croire cette version des faits. Il se lance à travers toute l'Europe dans uneincroyable enquête qui va tout lui révéler de l'histoire de Sherlock Holmes et de sa famille.

Chez les parents d'Holmes, le mystère s'épaissit. Watson fait de bien mystérieuses découvertes en fouillant dans la chambre d'enfance de son ami. Quelle influence a bien pu avoir Mycroft Holmes sur son frère Sherlock ? Comment interpréter les propos de Mycroft qui affirme que l'ennemi mortel d'Holmes, le professeur Moriarty, n'a jamais existé ?

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