À la recherche de son frère disparu, Claire Redfieldest de nouveau confrontée aux terrifiantes armes biologiques d'Umbrella. Sa quête la conduit sur une île éloignée, peuplée de créatures cauchemardesques issues de l'imagination malade d'un génie scientifique. Isolée au bout du monde, Claire retrouve enfin son frère. Chris Redfield mène sa propre guerre contre Umbrella… danslaquelle l'homme qui avait trahi l'escouade des S.T.A.R.S.
à Raccoon City et qui avait pourtant été laissé pour mort, le capitaine Albert Wesker, semble encore avoir un rôle à jouer.

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