Nathan Drake, intrépide chasseur de trésors, est appelé à New York par son mentor. Victor Sullivan a besoin de lui : un de ses vieux amis, archéologue renommé, a été retrouvé assassiné. Drake, Sully et Jada, la fille du défunt, se lancent dans une course-poursuite qui les mènera en Egypte et en Grèce. Leur objectif : faire la lumière sur le mythe ancien de l'alchimie, localiser trois labyrinthes oubliés depuis des siècles et mettre la main sur la stupéfiante découverte qui a coûté la vie au père de Jada. 
Ils apprennent alors l'existence d'un quatrième labyrinthe qui recèle la clé permettant d'accéder à une richesse et une puissance incomparables, à la fois trésor et poison,paradis et enfer. Ce dédale souterrain est gardé par une armée de guerriers terrifiants... et par un terrible monstre.